脑瘤,卞修武院士,胶质母细胞瘤 z-bio 2025-08-26 2921

　　胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，患者预后极差，中位生存期通常不超过15个月。近年来，越来越多的研究表明，GBM并非孤立存在，而是能够与周围神经回路发生密切互动，甚至整合入神经网络中，通过神经活性促进自身增殖与侵袭。

　　此前研究多聚焦于谷氨酸能信号在肿瘤进展中的作用，但对于其他神经递质系统（如胆碱能系统）如何参与调控GBM，尤其是长程神经输入的作用，仍知之甚少。

　　2025 年 8 月 18 日，陆军军医大学西南医院脑胶质瘤医学研究中心陈图南、卞修武、冯华、李飞、安徽医科大学王玉海等人在Cancer Cell （IF=44.5）发表了题为：“Long-range Cholinergic Input Promotes Glioblastoma Progression”的研究论文。

　　研究团队采用单突触狂犬病病毒追踪技术，在全脑范围内系统性地绘制了人源GBM移植瘤的神经输入图谱，揭示了其与局部及远距离神经元的连接模式。

　　这篇文章围绕 “神经元 - 胶质瘤相互作用如何影响胶质母细胞瘤（GBM）进展” 展开，研究思路遵循 “发现连接模式→验证功能作用→解析机制→探索临床转化” 的逻辑递进。

　　已知 GBM 可整合到神经环路中，局部谷氨酸能突触输入已被证实促进肿瘤进展，但神经元 - 胶质瘤连接的整体架构（尤其是远程神经环路和多样化神经递质系统的作用）尚不明确。基于此，研究聚焦于：GBM 与全脑神经元的连接模式如何？远程神经输入（尤其是神经调质系统）是否参与并影响 GBM 进展？

　　绘制全脑神经元 - 胶质瘤连接图谱

　　为解析神经元 - 胶质瘤的连接架构，研究采用单突触狂犬病病毒追踪技术，对移植到小鼠前额叶皮层、海马、尾壳核等不同脑区的患者来源 GBM 细胞进行全脑输入映射，结合 fMOST 全脑成像和分子标记分析，发现：

　　连接模式具有空间组织规律：局部输入以谷氨酸能神经元为主，远程输入来自皮层下核团，神经递质类型多样；

　　基底前脑胆碱能投射（如 Broca 斜角带核）是跨肿瘤位置和患者来源的保守性远程输入，为核心研究对象。

　　验证远程胆碱能输入与 GBM 的连接

　　在明确结构连接后，通过免疫电镜观察到基底前脑胆碱能轴突与 GBM 细胞间存在对称突触结构，符合胆碱能突触典型形态。

　　进一步的，光遗传学激活胆碱能神经元可引发 GBM 细胞持续钙瞬变，且该反应可被乙酰胆碱受体拮抗剂完全阻断，证实乙酰胆碱（ACh）介导的功能性连接。

　　解析胆碱能输入促进 GBM 进展的机制

　　针对 “胆碱能输入如何驱动 GBM 进展”，研究从受体、环路特异性、与其他信号的协同三方面探究：

　　关键受体鉴定：通过 CRISPR 敲除实验，发现仅敲除毒蕈碱受体 CHRM3 可抑制 ACh 诱导的 GBM 增殖，且 CHRM3 高表达与患者预后不良相关，证实 CHRM3 的必要性；

　　环路特异性：当 GBM 移植到无基底前脑胆碱能输入的延髓时，激活胆碱能神经元无法促进肿瘤生长，证实作用依赖直接神经连接；

　　与谷氨酸能信号的协同：钙成像显示 ACh 与谷氨酸可叠加增强 GBM 细胞钙瞬变，转录组分析发现二者在调控基因表达上存在时间差异（谷氨酸作用短暂，ACh 作用持久），提示非冗余协同机制。

　　探索临床转化潜力，验证治疗策略

　　基于机制研究，测试已获批药物的抗肿瘤效果，为临床应用提供依据：

　　毒蕈碱受体拮抗剂莨菪碱可抑制 GBM 生长，延长模型小鼠生存期；

　　乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐（增加 ACh 水平）会加速 GBM 进展，提示临床需谨慎使用；

　　联合阻断胆碱能（莨菪碱）和谷氨酸能（perampanel）通路，或与标准化疗药替莫唑胺联用，产生叠加抗肿瘤效果，验证联合治疗的潜力。

　　综上，研究从 “结构连接” 到 “功能机制” 再到 “临床转化”，系统揭示了远程胆碱能输入在 GBM 进展中的作用，为靶向神经 - 肿瘤相互作用的治疗提供了新思路。