肿瘤治疗,华西医院 z-bio 2025-07-10 3238

　　近期，四川大学华西医院在肿瘤创新治疗领域接连取得突破性进展，在顶级学术期刊上连续发表两项重要研究成果，彰显了其在肿瘤纳米医学与免疫治疗交叉融合研究方向的强大实力。

　　这两项研究分别聚焦于难治性三阴性乳腺癌（TNBC）和免疫“冷肿瘤”的治疗瓶颈，通过精巧的纳米药物设计，提出了极具前景的协同治疗新策略，为解决临床关键难题提供了新思路和新平台。

　　第一篇

　　基于前药的联合纳米药物通过重塑脂质代谢增强铁死亡及免疫激活

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是一种恶性程度高、预后差的乳腺癌亚型，因缺乏雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，对内分泌治疗和靶向治疗不敏感，临床主要依赖化疗，但易出现耐药性和复发，治疗效果有限，亟需探索新的治疗策略。

　　铁死亡作为一种以脂质过氧化失衡为特征的程序性细胞死亡方式，近年来被证实与肿瘤发生发展密切相关，尤其在难治性肿瘤中展现出潜在治疗价值。

　　通过增强铁死亡诱导肿瘤细胞死亡，可能突破传统治疗的局限。同时，纳米药物递送系统因能提高药物靶向性、降低毒副作用，且可实现多药共递送以发挥协同效应，成为肿瘤治疗的重要研究方向。

　　基于此，2025年5月15日，四川大学华西医院敬静教授团队在 Acta Pharmaceutica Sinica B（IF=14.6）发表了题为“Prodrug-based combinational nanomedicine remodels lipid metabolism for reinforced ferroptosis and immune activation”的文章，该研究结合化疗、光疗与铁死亡调控机制，设计了以肝素为载体的联合纳米药物，旨在通过破坏TNBC细胞脂质代谢、增强铁死亡及激活免疫反应，实现更高效的抗肿瘤效果，为TNBC治疗提供新的思路与平台。

　　该研究聚焦于三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗，基于铁死亡（一种脂质氧化驱动的程序性细胞死亡）的抗肿瘤潜力，开发了一种双模态纳米药物（HH-PP）。该药物通过肝素（HP）接枝聚（N-（2'- 羟基）丙基甲基丙烯酰胺）（pHPMA）形成载体（HH），分别负载紫杉醇（化疗药物）和焦脱镁叶绿酸 - a（光疗药物）后共组装而成。

　　实验结果显示，HH-PP 在 TNBC 细胞中可破坏脂质代谢、诱导脂质氧化失衡，从而增强铁死亡；在体内能显著抑制肿瘤生长（抑制率 86.63%），同时激活适应性免疫（增加 CD8 + 细胞毒性 T 细胞浸润）。

　　该研究为多药共递送提供了新型平台，证实其可通过强化铁死亡及相关免疫激活实现对 TNBC 的有效治疗。

　　第二篇

　　肿瘤靶向纳米载体：激活STING与抑制免疫逃逸增强冷肿瘤免疫治疗

　　低免疫原性和免疫逃逸是肿瘤免疫治疗的主要瓶颈。

　　2025 年 6 月 27 日，四川大学华西医院米鹏教授作为独立通讯作者在国际期刊 Science Advances （IF=11.7）发表了题为“Tumor-targeting nanocarriers amplified immunotherapy of cold tumors by STING activation and inhibiting immune evasion”的研究论文，聚焦低免疫原性（“冷肿瘤”）和免疫逃逸导致肿瘤免疫治疗效果不佳的核心问题。

　　此前的研究表明，免疫治疗中仅少数肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感，关键原因在于肿瘤异质性和低免疫原性的肿瘤微环境。STING 通路在激活抗肿瘤免疫中至关重要，其被激动剂激活后可诱导 I 型干扰素等细胞因子，促进抗原呈递细胞成熟、细胞毒性 T 细胞应答等，但现有干扰素基因刺激因子（STING）激动剂存在易降解、递送效率低等问题，限制了疗效。

　　在此，研究人员合成了包含光敏剂、阳离子及硫醇衍生物的多功能聚合物，构建了一种装载半乳糖修饰的STING激动剂和程序性死亡配体 1（PD-L1）小干扰 RNA（siPDL1）的纳米载体（cGAMP-siPDL1@GalNPs），旨在通过激发强烈免疫应答，实现低免疫原性肿瘤的协同免疫治疗。

　　该纳米载体可通过靶向半乳糖受体高效递药至癌细胞，触发光 / 氧化还原 /pH 激活的药物释放，既通过激活 STING 和诱导免疫原性细胞死亡（ICD）激发抗肿瘤免疫，又通过敲低 PD-L1 表达抑制免疫逃逸，协同改善免疫抑制性肿瘤微环境。

　　综上所述，华西医院这两项研究不仅展现了纳米药物在肿瘤治疗中的精准调控潜力，更揭示了代谢干预与免疫激活协同作用的新机制。

　　未来，随着纳米载体的优化迭代与临床转化加速，这类多模态治疗策略有望进一步整合放疗、基因编辑等手段，形成更高效的 “免疫 - 代谢 - 物理” 联合疗法。华西医院在肿瘤免疫领域的持续深耕，不仅为基础研究提供了范式，更为临床个体化治疗带来了新的希望，标志着我国在肿瘤精准治疗领域已跻身国际前沿。