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肝脏疾病

目前，急性和慢性的肝脏类疾病已经开始越来越严重威胁到人类的生活。肝脏类疾病发生的病因非常复杂，如病毒感染，自身免疫系统紊乱，饮食失衡引发的中毒等。因此，对于探索人类肝脏疾病来说，动物肝脏疾病模型的运用就显得非常有必要了。为此，辉源生物公司建立了多种动物及各个种类的肝脏疾病模型，其中包括急性肝损伤模型，肥胖性诱发的肝损伤模型，非酒精性脂肪性肝炎（NASH），酒精性脂肪性肝炎模型（ASH），肝纤维化模型，肝硬化和肝癌模型（HCC）。这些模型都具有明显的特征和人类肝脏疾病病因，它能够帮助我们验证先导化合物对相关临床肝脏疾病的疗效，并帮助我们更好的了解药物的作用机制

体外生化试验，细胞及功能性研究实验

•	MOA和功能性分析包括了细胞增殖研究，细胞凋亡分析及特异性纤维化通路研究
•	通过qPCR,ELISA,WB,LC/MS/MS等方法从基因水平和蛋白水平来鉴定肝损伤，纤维化及溶纤维化的标志物
•	人类HSC LX-2检测, 大鼠HSC T6检测,原代啮齿动物细胞HSC检测及肝细胞系统检测

动物体内模型试验

•	急性肝损伤模型
	-	酒精诱导的急性肝损伤模型-昆明鼠和非人类灵长类动物（NHP）
	-	CCl4诱导的急性肝损伤模型-昆明鼠和非人类灵长类动物（NHP）

•	慢性脂肪肝模型
	-	肥胖性啮齿目动物肝损伤模型
		♦	HFD诱导的小鼠和大鼠脂肪肝模型
		♦	ob/ob和db/db小鼠脂肪肝模型
	-	肥胖性及肝损伤非人类灵长类动物模型
		♦	HFD诱导的猕猴脂肪肝模型

•	慢性肝损伤模型
	-	肝纤维化/肝硬化模型
		♦	CCl4诱导的肝纤维化模型（小鼠，大鼠）
		♦	CCl4诱导的慢性肝硬化模型（小鼠，大鼠）
		♦	胆管结扎引起的肝纤维化模型（小鼠，大鼠）
		♦	脂肪肝+ CCl4诱导的肝纤维化模型（小鼠，大鼠，非人类灵长类动物）
		♦	脂肪肝+ CCl4诱导的慢性肝硬化模型（小鼠，大鼠）
		♦	酒精诱导的慢性肝损伤模型（非人类灵长类动物）

•	非酒精性脂肪性肝炎(NASH)/肝癌(HCC)模型
	-	脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎模型（NASH）
		♦	DIO+CCl4诱导的小鼠NASH模型
		♦	DIO+CCl4诱导的非人类灵长类动物NASH模型
		♦	STZ+HFD诱导的NASH，肝纤维化，肝硬化和HCC小鼠模型

•	多种因素导致的慢性肝损伤模型
	-	高脂饲料+酒精+CCl4诱导的猕猴肝纤维化模型

衡量指标

•	临床观察和身体检查
	-	体重，行为，摄食，摄水及排泄
	-	肝脏重量及脾脏重量，腹水检查，门静脉测压

•	生物标志物分析
	-	血清ALT/AST分析
	-	基因表达及分析（(RT-PCR实验，基因芯片实验及miRNA实验)
	-	蛋白及代谢分析（WB,ELISA及之谱分析）
	-	肝细胞羟脯氨酸检测

•	病理学分析
	-	肝脏组织H&E染色实验
	-	通过Sirius red和Masson Trchrome染色来检测肝脏组织中胶原蛋白沉积和定量分析
	-	肝脏组织的α-SMA IHC染色及定量分析
	-	其他相关靶点和标志物的IHC分析实验

数据分析

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肥胖小鼠的肝损伤模型

肥胖小鼠脂肪肝模型

Animal: C57BL/6J, male, 4-6 weeks of age; Diet: high fat diet (HFD, D12492, 60 kcal%, Research Diets, Inc) over 16 weeks. Body weight is about 40 gram. Severe fatty liver is observed.

肥胖小鼠肝纤维化模型（NASH）

Animal: C57BL/6J, HFD 20 weeks, CCl4 for 4 weeks. H&E: Hepatocyte balloon degeneration with portal area inflammatory cell infiltration. Sirius Red: Collagen deposition in portal and intra lobular area. PAS: Glycogen deposit in hepatocytes.

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CCl4诱导的慢性大小鼠肝损伤模型

CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型

Balb/c mice, CCl4 0.5ul/g (1:5) i.p. twice a week for 8 weeks. Blood serum ALT and AST elevated significantly. Liver collagen deposition and myofibroblast proliferation have been detected.

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CCl4诱导的慢性大鼠肝硬化模型

SD rats, CCl4 1.5ul/g (1:1) o.p. twice a week for 8 weeks. Histologically, inflammatory cell infiltration, hepatocyte degeneration, fibrosis and cirrhosis were observed.