高福院士,病原体防控 z-bio 2025-09-25 1051

　　近年来，全球公共卫生受新发再发传染病、耐药病原体威胁，解析病原体机制、开发防控手段成焦点。2025 年，高福院士团队联合顶尖机构获突破性传染病防控新理论技术成果，登 STM、PNAS 等顶刊。

　　2025 年 9 月 17 日，高福院士联合深圳市儿童医院麻晓鹏院长、中国科学院微生物研究所赵欣副研究员、中国疾病预防控中心卢选成研究员等在 Science Translational Medicine 《科学・转化医学》上发表了题为「A complete Sigmodon hispidus genome and dynamic single-cell transcriptomics reveal evolutionarily conserved responses to RSV infection」《完整的棉鼠基因组与动态单细胞转录组揭示对呼吸道合胞病毒（RSV）感染的进化保守性应答》的文章。

　　该研究以棉鼠（Sigmodon hispidus）为模型，聚焦呼吸道合胞病毒（RSV）感染的宿主 - 病原体互作机制。棉鼠是该领域关键模式生物，但既往缺乏细胞层面深入解析，故研究整合棉鼠染色体级基因组与单细胞转录组技术，旨在绘制 RSV 感染全周期细胞动态图谱、揭示进化保守免疫应答，为 RSV 跨物种传播研究及广谱抗病毒策略开发提供理论支撑。

　　研究团队首先整合 PCR-free 全基因组测序、链读测序与 RNA-seq 技术，成功完成棉鼠染色体级基因组组装 —— 该基因组含 25 条染色体及 24,878 个蛋白编码基因。后续比较基因组学分析证实，其与人类基因高度同源，为跨物种模型有效性验证奠定基础。

　　随后，团队通过单细胞转录组测序，追踪 RSV 感染后 0-7 天呼吸道细胞动态变化，发现上皮细胞、免疫细胞与基质细胞均出现显著表型分化：如纤毛上皮细胞通过上调干扰素刺激基因（ISGs）启动先天免疫防御，巨噬细胞依靠铁死亡相关通路等代谢重编程调控病毒清除。

　　深入分析还得出两大关键结论：一是 RSV 可借助 G 蛋白变异逃避免主中和抗体攻击，但 F 蛋白等核心结构蛋白跨物种高度保守，这正是棉鼠模型具备 RSV 研究普适性的核心原因；二是首次观察到棉鼠与人类感染 RSV 后均会激活 Nrf2-HMOX1 抗氧化通路，提示该通路或为抗病毒干预潜在靶点。

　　综上，这些发现不仅深化了对 RSV 致病机制的认知，更为宿主导向疗法相关药物开发开辟了新方向。

　　2025 年 9 月 10 日，高福院士联合齐建勋研究员、赵欣研究员和上海交通大学房静远研究员共同通讯在 PNAS 《美国科学院院刊》在线发表题为「Binding of Fusobacterium nucleatum autotransporter adhesin CbpF to human CEACAM1 and CEACAM5: A Velcro model for bacterium adhesion」《具核梭杆菌自转运黏附素 CbpF 与人 CEACAM1 及 CEACAM5 的结合作用：细菌黏附的 “魔术贴” 模型》的文章。

　　具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）与宿主细胞的黏附过程，是该菌在肠道、口腔实现定植、诱发感染，进而参与结直肠癌等疾病病理进展的关键初始环节 —— 该研究正是围绕这一核心机制展开。研究团队以 CbpF 为核心研究对象，首次阐明其能通过特异性结合人类癌胚抗原相关细胞黏附分子（CEACAM1 与 CEACAM5），介导细菌与宿主细胞的强效黏附；同时创新性提出 “Velcro 模型”，用于解释这一动态多价结合过程。该成果不仅为解析具核梭杆菌的致病机制提供了新线索，更为开发针对性靶向干预策略开辟了全新视角。

　　2025 年 9 月 9 日，北京市疾病预防控制中心王全意教授、高福院士团队等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 《信号转导与靶向治疗》上发表题为「Epidemiological and phylogenetic characteristics of human metapneumovirus in Beijing, China, 2014-2024」《2014-2024 年中国北京地区人偏肺病毒的流行病学及系统发育特征》的研究性文章。

　　为填补北方城市人类偏肺病毒（hMPV）长期监测数据的空白，并深入解析该病毒的传播规律与变异机制，该研究针对 2014-2024 年北京地区 hMPV 的流行病学及遗传进化特征开展了专项探究。研究团队借助多源数据整合分析，取得了三项关键发现：其一，首次系统勾勒出北京地区 hMPV 的十年流行周期，明确该病毒具有冬季高发的典型特征，流行时段集中于每年 11 月至次年 2 月；其二，针对 2024 年 11 月出现的 hMPV 感染激增（12 月感染率峰值达 9.5%），经世界卫生组织（WHO）验证，确认其未超出季节性波动范畴，回应了此前公众对该现象的关注；其三，发现 hMPV 基因型分布发生显著变化 ——B2 亚型已替代 A2c 亚型成为北京地区主导毒株，且 2024 年流行的 B2 亚型与临床症状较轻的表型相关。这些成果为 hMPV 的流行病学防控与致病机制研究提供了重要数据支撑。

　　2025 年 9 月 3 日，高福院士和中国兽医药品监察所国家/WOAH 猪瘟参考实验室刘业兵研究员在 Journal of Virology 《病毒学杂志》上发表题为「An attenuated African swine fever virus with deletions of the CD2v and A137R genes offers complete protection against homologous challenge in pigs」《缺失 CD2v 与 A137R 基因的减毒非洲猪瘟病毒对猪同源攻击具有完全保护作用》的研究性论文。

　　非洲猪瘟（ASF）堪称全球养猪业的 “头号威胁”，其防控体系长期以生物安全措施为核心，安全有效的疫苗研发一直未能取得突破性进展。针对这一行业痛点，该研究以基因工程技术为核心手段，致力于开发减毒活疫苗（LAV），并重点围绕两大技术瓶颈展开攻关：其一，如何在降低病毒毒力的同时，确保其仍能激发机体产生有效免疫应答（即平衡毒力与免疫原性）；其二，如何通过基因改造手段，阻断减毒株在猪群传播过程中恢复致病性（即避免毒力返强）。

　　研究团队经过靶点筛选，最终确定删除 CD2v 与 A137R 两个关键功能基因：CD2v 基因编码的蛋白可介导病毒与红细胞结合，进而影响病毒血症的发生及病毒在群体中的传播；A137R 基因则在病毒 DNA 复制调控中发挥关键作用，直接决定病毒的复制效率。通过这种双基因缺失的创新策略，研究团队构建出安全、高效的 ASF 疫苗候选株，为破解 ASF 疫苗研发难题提供具有实践意义的新方案。

　　2025 年 8 月 31 日，中国科学院微生物研究所齐建勋研究员、高福院士及王奇慧研究员团队在 EBioMedicine （《柳叶刀》（The Lancet）旗下聚焦转化医学的国际权威期刊）联合发表了题为「Rational design of respiratory syncytial virus dimeric F-subunit vaccines in protein and mRNA forms」《呼吸道合胞病毒二聚体 F 亚单位疫苗的蛋白与 mRNA 形式合理设计》的文章。

　　作为引发婴幼儿和老年人急性下呼吸道感染的首要致病病毒，呼吸道合胞病毒（RSV）的高效疫苗研发始终是医学领域的重点难题 —— 六十余年的研发历程中，该疫苗未能突破的核心障碍，在于难以稳定诱导出针对病毒融合蛋白（F 蛋白）的强效中和抗体。该研究围绕这一核心障碍展开攻关，以 pre-F 构象二聚体为疫苗核心结构（包含蛋白亚单位疫苗、mRNA 疫苗两类载体形式），通过结构生物学理论指导下的蛋白质工程改造技术，不仅攻克了 pre-F 构象易变、稳定性差的技术难题，还进一步剖析了不同疫苗形式在激发机体保护性免疫应答过程中的差异特征。该研究为后续开发覆盖全年龄组、具备广谱保护效果的 RSV 疫苗，奠定了重要理论基础并提供了新的研发方向。

　　2025 年 8 月 15 日，高福院士团队、北京大学王寒团队联合山西高等创新研究院刘志达团队，在 Science Bulletin 《科学通报》上发表了题为「Sterilized protective immunity induced by DAM and DAM+ in mouse models for both VACV and MPXV」《DAM 及 DAM + 在痘苗病毒（VACV）和猴痘病毒（MPXV）小鼠模型中诱导无菌保护性免疫》的研究性论文。

　　该研究以开发新一代正痘病毒疫苗为目标，核心设计理念是 “实现病毒全灭活，同时完整保留抗原天然构象”。为达成这一目标，研究团队采用创新性病毒颗粒处理技术 —— 即 DAM 工艺与 DAM+ 工艺，该技术的关键优势在于：既能彻底灭活病毒（保障疫苗安全性），又能最大程度保留病毒表面 A27、B5、H3 等关键抗原的天然空间结构（确保抗原能有效激发免疫应答）。这种设计直击传统灭活疫苗 “免疫原性低” 的核心痛点，最终为猴痘等正痘病毒疫情的防控，提供了兼具安全性与高效性的新手段。

　　2025 年 7 月 31 日，高福院士联合中国科学院天津工业生物技术研究所的高峰研究员、校海霞研究员等在 Science China Life Sciences 《中国科学：生命科学》上发表了题为「Cryo-EM structures of mycobacteria MmpL5-AcpM complex」《分枝杆菌 MmpL5-AcpM 复合物的冷冻电镜结构》的研究性文章。

　　作为全球致死率最高的单一病原体，结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）的耐药菌株传播问题，已对全球公共卫生体系构成严峻挑战。该研究针对分枝杆菌关键蛋白复合物结构解析的技术瓶颈展开攻关，最终实现重要突破：利用冷冻电镜（Cryo-EM）技术，首次解析了耻垢分枝杆菌（Mycobacterium smegmatis）MmpL5 与酰基载体蛋白 M（AcpM）复合物的三维结构，且结构分辨率高达 2.81 Å。通过对该高分辨率结构的分析，研究团队明确阐释了 MmpL5 在铁载体运输中的核心作用机制 —— 铁载体作为分枝杆菌获取铁元素的关键分子，其运输过程直接影响细菌的生长与致病能力。这一研究成果不仅为深入理解分枝杆菌的生理代谢与致病机制提供了全新视角，更关键的是，为靶向 MmpL5 蛋白的抗结核药物研发，奠定了坚实的结构生物学基础。

　　2025 年高福院士团队及合作者这些研究究竟聚焦了哪些核心方向？基础研究层面，团队完成棉鼠染色体级基因组组装，揭示 RSV 感染中宿主细胞动态分化与进化保守免疫通路，为广谱抗 RSV 策略奠基；解析具核梭杆菌 CbpF-CEACAM 的 “Velcro 模型” 结合机制，为抗菌、抗肿瘤药物提供靶点；梳理北京地区 hMPV 十年流行周期，发现 B2 亚型临床症状温和，为精准防控提供依据；解析结核分枝杆菌 MmpL5-AcpM 复合物结构，揭示铁载体酰基化通路，开辟抗结核药物新方向。

　　这些基础发现如何转化为 “实战武器”？疫苗与药物研发给出答案：构建 ASFV 的 CD2v/A137R 双缺失突变株，实现猪群完全保护且无毒力恢复，突破 ASF 疫苗瓶颈；锁定 RSV 的 pre-F 二聚体构象，开发蛋白与 mRNA 疫苗，诱导长效免疫；创新正痘病毒 DAM+ 灭活工艺，保留抗原天然构象，单次免疫实现 VACV/MPXV 完全保护。

　　这些成果形成 “基础 - 转化” 闭环，既解答科学问题，又提供落地方案，为全球传染病防控贡献中国智慧。