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【动物造模】- 建立细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4(CTLA4)基因人源化小鼠模型,为靶向 CTLA4 的肿瘤 治疗性抗体研发和筛选提供有效的小鼠模型

  目的 建立适用于评价抗湿热证溃疡性结肠炎中药复方及新药研发药效的动物模型,并探讨普通溃疡性结肠炎与湿热证 UC 的区别与联系。

  方法 随机将 24 只 SD 大鼠分为空白对照组、 UC 组、UC+DH 组,每组 8 只。 除空白组外,UC 组接受 5% DSS 诱导,而 UC+DH 组大鼠先后接受“高脂高糖饮食+ 饥饱交替+饮酒+高温高湿环境+5% DSS”诱导,为期 29 d。 每日观察大鼠的一般情况,进行疾病活动指数( disease activity index,DAI)评分和结肠组织病理评分(Geboes),血清生化检测各组大鼠的 TG、CHOL、HDL_C、LDL_C、GLU、 ALP、LDH、ALT、AST 水平,检测血清中的 DAO 浓度和结肠中的 MPO、MDA、GSH 活性变化,ELISA 法检测血清中的 皮质醇含量及结肠中的 HSPs、IL-10、TNF-α、MIP-1α、MIP-1β 的表达。

  结果 两种模型均出现不同程度的肠道炎症,DAI 评分和 Geboes 指数增加,肝功能均存在不同程度的损伤情况。 不同之处:与 UC 组相比,上述病理改变在 UC+DH 组大鼠上更为严重,除此,UC+DH 组大鼠血清中的 TG、CHOL、LDL_C、ALP、ALT、AST、DAO、皮质醇浓度明显增加,血清中 HDL_C 的浓度显著下降(P< 0. 05);结肠中 HSPs、MPO、MDA、TNF-α、MIP-1α、MIP-1β 的表达明显增加,结肠中的 GSH 和 IL-10 的水平明显降低(P < 0. 05)。

  结论 两种 UC 模型均存在肠黏膜损伤和肝损伤情况。 不同之处在于,湿热环境会加重 DSS 诱导的 UC 大鼠肠黏膜损伤程度,其机制可能与促炎、促脂质过氧化、提高肠黏 膜渗透性有关。

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