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【动物造模-药效评价】-基因工程动脉粥样硬化模型

  (1)复制方法  6~8周龄ApoE基因缺陷小鼠(品系 C57BL/6J),雌雄各半,体重为18~20g,饲以含ω(脂肪)=21%、ω(胆固醇)=0.15%的“西方类型膳食”饲料(60CO灭菌照射处理),饲养条件为2级,室温保持在22~24℃,相对湿度50%。动物眼眶采血、抗凝分离血清作血脂检测。20周处死小鼠,无菌条件下取出心脏及主动脉,10%甲醛固定。饲喂20周后小鼠主动脉根部已形成明显的动脉粥样硬化斑块,内膜明显增厚,内皮下巨噬细胞聚集,可见较多的泡沫细胞和纤维帽形成;继续喂养13周后病变进一步加重,HE染色主动脉根部可以看到明显的动脉粥样斑块形成,泡沫细胞、脂质核心明显,纤维帽薄,局部可见巨噬细胞聚集,血管中膜结构严重破坏,脂质侵蚀,萎缩及钙化,显示出易损斑块的特征。此模型也可饲以含2%胆固醇的高脂饲料16周,16周后血清脂质水平升高,主动脉窦瓣膜、冠状动脉等部位均形成典型的含有大量泡沫细胞的动脉粥样硬化斑块。

  (2)模型特点  ApoE基因缺陷小鼠在饲喂高脂饮食后,主动脉根部、冠状动脉等部位形成明显的动脉粥样硬化斑块,模型动物ApoE基因缺陷小鼠遗传背景清楚、繁殖力强、脂质代谢和斑块与人类相似,且动物个体小,用药量少、易于饲养和操作等特点,是适合于筛选抗As药物的实验性动脉粥样硬化整体动物模型。

  (3)比较医学  ApoE基因缺陷小鼠能自发形成高脂血症和动脉粥样硬化,成模后血总胆固醇水平在3~5g/L,与人类高脂血症的胆固醇水平较为接近,而常用的高脂、高胆固醇饲喂后动物总胆固醇水平有的高达7~10g/L,模型小鼠动脉粥样硬化发展包括脂质条纹到有纤维帽覆盖的成熟斑块等各个阶段,与人类As斑块类似,是目前研究As斑块较为理想的动物模型。

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