胰腺癌 z-bio 2025-07-03 810

　　胰腺癌是一种恶性程度极高的消化道肿瘤，胰腺导管腺癌（PDAC）占其 95% 以上。因其早期确诊率低，发现时多为晚期，生存率低、预后差，被称为 “癌中之王”。

　　此前有研究发现，长期的压力不仅会引发精神疾病，有损心血管健康，还可能促进癌症发展，然而压力驱动症进展的分子机制尚不明确。

　　2025 年 5 月 26 日，中山大学肿瘤防治中心郑健研究员、黄旭东副研究员和林东昕院士作为共同通讯作者，在Nature Cell Biology发表了题为“Psychological stress-induced ALKBH5 deficiency promotes tumour innervation and pancreatic cancer via extracellular vesicle transfer of RNA”的研究论文，揭示了心理压力促进胰腺癌的新机制，并提出了潜在治疗策略。

　　压力如何悄悄 “喂养” 胰腺癌？

　　长期以来，科学家已经认识到，长期处于心理或生理压力之下，不仅容易引发焦虑、抑郁等精神问题，还会对心血管系统造成损害，并可能加速癌症的发展。在此背景下，该研究聚焦于心理压力与胰腺癌进展的关联。

　　研究人员在胰腺癌小鼠模型中引入三种不同类型的压力刺激：束缚应激、慢性不可预测应激以及痛觉诱导应激，观察其对肿瘤发展的影响。结果显示，这三种压力形式都会显著促进胰腺癌的发展：肿瘤体积增大；癌细胞增殖加快；肿瘤微环境中神经支配增强。

　　进一步分析发现，这些变化与一种名为 ALKBH5 的 RNA 去甲基化酶密切相关。ALKBH5 是一种可以调控 RNA 上 m6A（N6 - 甲基腺苷）修饰水平的关键酶，而这种修饰会影响 RNA 的稳定性与功能。在压力刺激下，小鼠体内交感神经被激活，释放出大量去甲肾上腺素，进而导致 ALKBH5 基因表达下调，RNA 的 m6A 修饰水平上升。

　　有趣的是，当研究人员人为过表达 ALKBH5 时，肿瘤生长受到明显抑制，神经浸润减少，小鼠的生存期也显著延长，说明 ALKBH5 具有抑癌作用。

　　人体应对压力主要依赖两条通路：下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA 轴）和交感神经系统（SNS）。哪一条通路主导了 ALKBH5 的下调呢？为搞明白这个问题，研究人员进行了实验干预。

　　他们首先切除了小鼠的肾上腺，发现即使没有 HPA 轴的作用，肿瘤依然生长，ALKBH5 表达未恢复；但当他们破坏交感神经后，肿瘤生长明显减缓，ALKBH5 表达回升；反之，激活交感神经则进一步抑制 ALKBH5 表达。这表明，压力是通过交感神经系统而非肾上腺途径来影响胰腺癌发展的。

　　从“压力信号”到“肿瘤帮凶”

　　研究进一步发现，去甲肾上腺素作为交感神经的主要递质，能与胰腺癌细胞表面的 β2 肾上腺素受体（ADRB2）结合，启动下游信号通路，降低组蛋白 H3K27ac 修饰水平，从而抑制 ALKBH5 基因的转录。尽管 ALKBH5 本身并不直接影响癌细胞的分裂，但它通过调控 RNA 修饰间接改变了肿瘤微环境中的神经行为。

　　具体而言，ALKBH5 表达下降后，胰腺癌细胞内 RNA 的 m6A 修饰水平升高，这些 RNA 更容易稳定存在，并被包装进外泌体中释放到肿瘤周围。

　　这些富含 m6A 修饰的外泌体随后被周围的神经元摄取，其中的 RNA 通过 “海绵效应” 吸附 miRNA，解除对其靶基因的抑制，从而激活神经生长相关通路，促进肿瘤神经支配，最终推动癌症进展。

　　最后，研究团队基于 “阻断神经 - 癌细胞信号交互” 思路，从 20 种膜融合抑制剂中筛选出天然黄酮类化合物非瑟酮（fisetin），可特异性阻断神经细胞对外泌体的吸收，减少肿瘤神经支配，在压力模型中使小鼠肿瘤生长抑制率提升 50%，生存期延长 30%。

　　这一发现为胰腺癌治疗提供了 “抗神经支配” 的新策略，有望将心理压力管理与靶向治疗结合，突破现有疗法瓶颈。