5-HT2A血清素 中国实验动物信息网 2021-11-26 1200

　　诸如麦角酰二乙胺（LSD）、裸盖菇素（psilocybin）和墨斯卡灵（mescaline）之类的致幻剂会导致严重且往往是持久的幻觉，但是它们在治疗重度抑郁症等严重精神疾病方面显示出巨大的潜力。为了充分研究这种潜力，科学家们需要知道这些药物如何在分子水平上与脑细胞相互作用，以引起它们的引人注目的生物效应。

　　在一项新的研究中，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的Bryan L. Roth博士和斯坦福大学的Georgios Skiniotis博士及其同事们朝着这个方向迈出了一大步。他们首次解析出这些致幻剂与脑细胞表面上的5-HT2A血清素受体（5-HT2A serotonin receptor, HTR2A）结合在一起时的高分辨率结构。相关研究结果发表在2020年9月17日的Cell期刊上，论文标题为“Structure of a Hallucinogen-Activated Gq-Coupled 5-HT2A Serotonin Receptor”。

　　这一发现已经在引导人们探索更精确的化合物，这些化合物可以消除幻觉，但仍有很强的治疗效果。此外，科学家们还可以有效地改变LSD和裸盖菇素等药物的化学成分，其中裸盖菇素是蘑菇中的致幻化合物，已被美国食品药品管理局（FDA）授予治疗抑郁症的突破性地位。

　　论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院药理学教授Bryan L. Roth博士说，“数以百万计的人为了消遣而服用这些药物，如今它们正逐渐成为治疗药物。首次了解它们在分子水平上如何发挥作用真地很重要，这是了解它们如何起作用的关键。鉴于裸盖菇素对抑郁症的显著疗效（在II期临床试验中），我们相信我们的发现将加速发现快速起效的抗抑郁药，并有可能发现治疗重度焦虑和物质使用障碍等其他疾病的新药。”

　　科学家们认为，HTR2A在人类大脑皮层中的表达水平非常高，它的激活是致幻药物起作用的关键。Roth说，“当激活时，这种受体会导致神经元以不同步和无序的方式放电，从而将噪音输入到大脑系统中。我们认为这是这些药物导致迷幻体验的原因。但目前还完全不清楚这些药物是如何发挥它们的治疗作用的。”

　　在这项新的研究中，Roth实验室与斯坦福大学医学院结构生物学家Skiniotis合作。Skiniotis说，“多项不同的研究进展的结合使得我们能够进行这项研究。其中之一是制备出更好、更均匀的5-HT2A受体蛋白。另一个是低温电镜技术（cryo-EM），它使得我们能够观察非常大的复合物，而不必让它们结晶。”

　　Roth表扬了他实验室的博士后研究员Kuglae Kim博士，这是因为Kim坚定不移地探索各种实验方法来纯化和稳定非常脆弱的血清素受体HTR2A。Roth说，“Kim很了不起。我毫不夸张地说，他完成的工作是*难做的事情之一。在三年的时间里，在一种慎重的、反复的、创造性的过程中，他能够稍加修改血清素蛋白，这样我们就可以得到足够数量的稳定蛋白来进行研究。”

　　Roth团队利用Kim的研究工作，首次揭示了LSD与HTR2A结合在一起时的X射线晶体结构。重要的是，Skiniotis及其团队随后利用低温电镜技术揭示了一种名为25-CN-NBOH的原型致幻剂与这整个受体复合物（包括效应蛋白Gαq）结合在一起时的图像。在大脑中，这个复合物控制神经递质的释放，并影响许多生物过程和神经过程。Kim利用低温电镜图像来说明HTR2A在氨基酸水平上的精确结构。

　　Roth和同事们如今正将他们的发现应用于基于结构的新药物发现，以便开发新的治疗药物。其中的一个目标是发现潜在的候选药物，这些候选药物可能能够在没有致幻效果的情况下提供治疗益处。

　　Skiniotis说，“我们对这些药物如何与HTR2A受体结合了解越多，我们就越能理解它们的信号转导特性。这项研究还没有给我们提供全貌，但是它提供了其中的相当大一部分。”