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【动物实验】-使用CRISPR/Cas9系统高效编辑疟原虫基因组生物物理所揭示自噬基因参与学习记忆功能的调节

  通过线虫遗传筛选的方法,中国科学院生物物理研究所张宏课题组的早期工作发现,epg-6基因是一个重要的多细胞生物特有的自噬基因。epg-6基因在哺乳动物中的同源基因为WDR45/WIPI4。WDR45编码一个含有WD40重复序列的PtdIn(3)P结合蛋白。

  人类遗传学研究发现,WDR45基因的突变可以引起一种神经退行性疾病——BPAN(beta-螺旋蛋白相关的神经退行性疾病),这种疾病是NBIA(伴随铁聚积的神经退行性疾病)的一种亚型。

  为了研究WDR45基因在哺乳动物中的功能,张宏课题组构建了神经系统特异性敲除Wdr45基因的小鼠(Nes-Wdr45fl/Y小鼠)。Wdr45基因敲除小鼠会出现运动协调性降低现象,并且学习记忆功能严重受损。组织病理和免疫组化研究发现,Wdr45基因敲除小鼠脑内出现严重轴突水肿,并伴有大量嗜酸性小体聚积,而且自噬通路受到抑制,在神经元和水肿的轴突中自噬底物SQSTM1和ubiquitin明显累积。

  综上所述,Wdr45基因的小鼠(Nes-Wdr45fl/Y小鼠)出现部分与BPAN患者类似的表型,包括认知障碍和轴突稳态失衡。因此该项研究有助于进一步了解BPAN的发病机制,同时也有助于深入研究自噬在维持轴突稳态中的作用。

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