动物造模,HIV疫苗 中国实验动物信息网 2021-11-26 1054

　　有效的基于中和抗体的HIV-1疫苗的开发涉及多个免疫球蛋白受体的均质化，这些受体表达一种或多种经典的广泛中和抗体（bNAb）表位簇的特异性识别，通常认为需要激活。通过有效的抗原驱动选择来实现抗体亲和力的成熟。事实证明，如何通过疫苗接种来实现这一壮举是一项艰巨的科学挑战。合理设计HIV-1疫苗的一个障碍是普遍诱导bNAb的分子，生物学和免疫学原因，从而导致了这种类型的免疫反应，缺乏非近缘灵长类动物模型。

　　鉴于到目前为止发现的大多数HIV-1bNAb都来自长期感染HIV-1的人类，宾夕法尼亚大学和杜克大学佩雷尔曼医学院的研究人员都是灵长类动物。 。诱导产生这种抗体的一种方法是使用猿猴-人免疫缺陷病毒（SHIV）菌株，该菌株携带主要的HIV-1包膜蛋白（Env），包括在人体内诱导bNAb的那些，用于感染恒河猴。

　　感染了SHIV的恒河猴可用于评估特定HIV-1 Envs诱导bNAb的潜力，并解释bNAb菌株及其同源Env中间体的共同进化途径。这为合理的疫苗设计提供了分子指导。 SIV设计的*新创新使我们能够测试这种实验策略。在自然感染的人类中，由HIV-1和Env病毒引起的中和抗体在一个独特的分子模型中共同进化，从而在某些情况下导致显着程度的中和。这些研究人员从三个感染了HIV-1的人中产生了bNAb，他们构建了携带主要传播者/创始人Env的SIV，并用这些SIV感染了22只恒河猴。 7只恒河猴产生的bNAb具有中和作用和效力。出乎意料的是，SHIV感染在恒河猴中引起了Env抗体共同进化的分子模式。这种分子模式反映了在感染了HIV-1病毒的人中发现的情况，该病毒在某些情况下带有同源Env。相似之处包括用于表位识别的保守免疫遗传，结构和化学解决方案，以及维持病毒的Env氨基酸的精确取代，插入和缺失。恒河猴抗体能够中和世界上208个病毒株中的49％。它包含24个氨基酸的重链互补决定区3（HCDR3），顶部带有硫酸化的酪氨酸。该恒河猴bNAb抗体具有与人bNAbPGT145和PCT64-35S相似的V2顶点识别模式，并且与EnV的重要相互作用包括Env的121、166和169位的赖氨酸或精氨酸和160位的N-连接的聚糖。另一种恒河猴抗体通过模仿人bNAb8ANC131、CH235、VRC01的CD4结合位点而与CD4结合。在其他感染了SHIV的恒河猴中，bNAb反应靶向包含Env残基324 GDIR327和N332的典型V3高甘露糖补丁表位簇。感染了SHIV的恒河猴和感染HIV-1的人类具有相似的表位进化分子模式，可以使病毒逃逸，同时促进bNAb亲和力的成熟。除了自然感染的人类外，感染SIV的恒河猴是唯一能够共同进化免疫原（Env）和中和抗体的模型系统。 HIV-1和SHIV在体内的高变异性和动态复制导致病毒准种的持续进化，其具有足够的结合亲和力以促进bNAb谱系亲和力的成熟，这意味着Env是连续产生的。因此，感染SHIV的恒河猴通过指导亲和力成熟阶段前体B细胞的进化，从而鉴定出可以实现显着中和作用和有效性的Env中间体，从而对疫苗设计有了新的认识。