风湿性关节炎,RA,动物造模 中国实验动物信息网 2022-04-25 1423

　　（1）人肿瘤坏死因子转基因小鼠模型 [建模机制]肿瘤坏死因子-α（TNF-α）主要由活化的巨噬细胞，活化的T细胞，NK细胞和肥大细胞分泌。它还分泌少量。 TNF-α特异性膜受体存在于几乎所有细胞类型中。 TNF*初被发现与肿瘤有关，现在很明显是正常和慢性炎症的免疫调节剂。A患者被发现滑液中TNF-α，IL-1和IL-6的水平升高。这表明RA的病因与TNF-α有关。小鼠中人TNF-α基因的表达可部分模拟RA的临床表现。 [建模方法]包含完整的人TNF-α基因和5'末端0.6 kb序列的重组TNF-珠蛋白重组DNA片段，与人β珠蛋白基因的3'非翻译区和聚腺苷酸化位点重组。来形成。该修饰提供所需的聚腺苷酸化信号，并且不干扰野生型人TNF的正常翻译。将该重组DNA片段显微注射到（CBA×C57B1/6）F1小鼠受精卵中，并用*初建立的小鼠筛选后，获得RA转基因小鼠模型。

　　[模型的特征]该模型的主要临床症状是踝关节和运动障碍的肿胀，它们是100％遗传于下一代。发病在3至4周龄时明显，踝关节肿胀，此时观察到滑膜增生。在5周龄之前，踝关节肿胀，显微镜的滑膜明显增生并发炎。从9到10周龄，肢体运动障碍发展，导致后肢运动完全丧失。体重减轻是这些小鼠的共同特征。通过组织病理学检查，病变为双侧对称性多关节炎，3周龄以来的滑膜增生，滑膜腔内所有关节处于不同发育阶段的多形核和淋巴样浸润。它被证明是清楚的。另外，在人类中，血管nu的形成，关节软骨的破坏和纤维组织的产生与RA非常相似。但是，在该模型小鼠中，在该疾病的所有阶段的血清中均未发现类风湿因子或类风湿结节。这与人类RA不同。  

      [模型的评估和应用] TNF模型可用于研究类风湿关节炎的病因，自身免疫病理和类风湿关节炎药物的药效学。 （2）人IgG Fc受体转基因RA小鼠模型 [建模机制]人FCGR2A基因编码IgG Fc受体。将人FCGR2A基因导入小鼠。它编码人FcgRIIAR131基因产物，并可与小鼠IgG结合。不同子类别的组合。该菌株的小鼠在血小板和巨噬细胞上表达人FCGR2A，表达水平与人相当。 [建模方法]通过PCR从人P1基因组文库中筛选出72kb的DNA片段。 FCGR2A基因为20 kb，包含启动子的5'侧翼区域为45 kb，3'侧翼区域为7 kb。显微注射DNA片段以产生转基因小鼠，并将外源基因随机整合到小鼠基因组中。 

      [模型的特征]该菌株的约32％的小鼠在20-50周龄时发展成天然关节炎。它的特点是关节僵硬，关节间隙变窄，关节周围新骨形成，滑膜增生，软骨侵蚀，血管pan形成和关节间隙浸润。该菌株的小鼠用胶原免疫或注射抗胶原抗体。这导致疾病提前发展，并增加了患病小鼠的比例。随着小鼠的长大，进行性肾小球肾炎发展，并且在40周内，所有小鼠都发展为严重的肾小球肾炎。免疫复合物沉积在肾脏，肾小球肥大和肾小球系膜基质增生。但是，肾小球肾炎是自我限制的，除非肾功能受损。 12-40周龄的小鼠会随着年龄的增长而发展为间质性肺炎，严重的患者也会出现肺部结构受阻的情况。巨噬细胞对球蛋白聚集的反应使TNF-α产生增加了6.5倍。  

     [模型的评估和应用]该模型可用于研究类风湿关节炎的病因，自身免疫病理和类风湿关节炎药物的药效学。它也可以用于研究巨噬细胞和抗体诱导的血小板减少的病理生理。通过模拟人RA的发病机理，建立了TNF-α转基因和人IgG Fc受体转基因RA小鼠模型，其病理变化与RA相似。然而，人类RA是一种由多种基因控制的全身性自身免疫疾病，单个基因的引入仅部分模拟了人类RA的临床表现。此外，作为NZB和NZW小鼠的F1代，NZBWF1/J小鼠自发发展为关节炎，并可能产生类似于人RA的IgM和IgG自身抗体。

　　[模型来源]杰克逊实验室（http:www.jax.org/index.html）提供了相关的转基因小鼠模型。