动物造模,心力衰竭动物模型 中国实验动物信息网 2021-10-14 1978

　　简介：心力衰竭是全世界死亡和疾病的主要原因之一、可以定义为心脏结构和功能异常，可能导致心室充盈或引流功能受损。心力衰竭可分为两种类型：射血分数降低（HFREF）和正常射血分数的心力衰竭（HFPEF）。 HFREF收缩功能障碍的特征在于心肌的收缩和无法排出足够的血液。 HFPEF舒张性心力衰竭，收缩功能正常或接近正常（从而维持射血分数）。此外，HFpEF不显示心脏扩张，但具有较高的充盈压和肺充血，呼吸困难和不耐症。由于这些原因，运动测试在诊断患者中起着重要的作用。心肌重塑HFpEF的特征是异常的左心室（LV）扩张。这可能是由于刚度增加，心室动脉功能异常，血管僵硬度增加，血管内皮功能障碍，心率，松弛和/或心血管储备受损所引起。舒张功能障碍的*重要机制是心室肌松弛和/或心室壁被动性质的改变。然而，它不一定与间质纤维化伴左心室同心重塑/肥大和心房增大有关。这些患者通常年龄较大，主要是女性，并表现出许多合并症，例如糖尿病，高血压，肥胖症和肾衰竭。 HFpEF是一种多因素疾病，患者异质性不仅会影响心脏，还会影响整个心血管系统。缺乏合适的动物模型阻碍了HFPEF的有效治疗策略。动物模型很少，很难复制HFpEF动物模型的临床特征。其中大多数是心脏超负荷模型，可进一步发展为同心肥大和左心室舒张功能障碍，但很少显示出人类HFpEF的血液动力学特性。几乎没有证据表明对潜在的新治疗靶标的临床前评估是可靠的。本文概述了当前可用的动物模型，收养研究（包括啮齿动物和大型动物模型）以及这些模型的优缺点。 HFpEF动物模型：动物模型的主要局限性是对机制和病理生理学的研究。大多数心力衰竭模型主要是HFrEF。舒张功能障碍的动物模型也变得更加广泛，并且与疾病的病理生理机制十分相似。当前可用的动物模型试图再现引起舒张功能障碍和HfpEF的主要因素：衰老，糖尿病和高血压。 HFpEF啮齿动物模型：主动脉瓣狭窄和全身性高血压：高血压是某些心脏病的重要危险因素，也是HfpEF的主要原因。因此，毫不奇怪，对HfpEF模型的许多研究都增加了左心室的后负荷和传入肥大（即，主动脉缩窄或全身性动脉高压）。从显示高血压的SD大鼠中选出Dahl/SS大鼠并进行繁殖。 Dahl/SS大鼠具有钠超敏和HfpEF*具代表性的动物模型。在从7周龄开始进食高盐饮食后的12-19周，Dahl/SS大鼠出现了肾衰竭，高血压（175毫米汞柱），左心室肥大和HfpEF。在第12周时，Dahl/SS大鼠发展为舒张功能障碍，包括腔腔僵硬增加（左舒张末期压力-容积过渡（EDPVR）舒张末期容积减少）。在16-20周内，Dar/SS心脏增大，舒张末期和EDPVR成为年龄匹配的对照。同时，泵功能曲线趋于受控，射血分数降低，并逐渐变为HfpEF。主泵功能在某些时候正常或增强，但左心室舒张末期压力（LVEDP）和肺湿重增加，表明心力衰竭的发展。乙酸脱氧皮质甾酮（DOCA）盐诱导的大鼠模型代表药物诱导的高血压模型。单侧肾切除术后1周，在7周龄时，腹膜内或皮下注射可诱导DOCA。在慢性皮质酮治疗的4-5周内，它会导致高血压，肾肥大，肾小球硬化，心脏肥大和血管周纤维化。适用于大鼠和小鼠。等渗盐水是唯一会加速和加重高血压病进程的饮用溶液。 DOCA盐高血压大鼠发展为心肌炎，氧化应激，纤维化和舒张功能障碍。然后建立了相关模型，包括在使用DOCA之前暴露于主动脉狭窄2周，左心室收缩压正常，部分缩短，肥大，纤维化和舒张功能障碍（高LVEDP和EDPVR），并显示了肺。体重增加是一致的。使用HfpEF。长期刺激肥大性启动子如血管紧张素II和异丙肾上腺素被用作收缩和舒张功能障碍和左心室肥大的模型。饲喂高血压肽II的大鼠表现出高血压，左心室肥大，纤维化和利钠肽表达。通过增加左心室体积舒张/恶化（IVRT）等的时间，舒张功能障碍是由心肌功能指数，无左心室大小，质量改变或排泄分数改变引起的。同样，使用异丙肾上腺素显示心肌肥大，心肌纤维化和心室舒张减少。肾素-血管紧张素-醛固酮系统或β-肾上腺素受体的阻滞剂未显示出明显的HFpEF。主动脉缩窄是治疗慢性高血压和啮齿动物肥大的有效手术方法。主动脉缩窄会在早期导致同心的左心室肥大，这可能导致明显的心室代偿功能和舒张期充盈异常。这些异常在12周和18周时被进一步放大。使用主动脉缩窄或高血压模型缩窄的主要局限性在于，即使控制了血压，大多数HFpEF患者仍会出现心力衰竭症状。糖尿病：大约三分之一的HFpEF患者患有2型糖尿病，而心血管疾病是糖尿病患者发病和死亡的主要原因。有趣的是，舒张功能障碍是糖尿病的早期心脏症状。这是因为年轻的糖尿病患者主要表现出舒张异常，而HFREF在中年肥胖的糖尿病患者中很少发生。胰岛素抵抗，2型糖尿病和高胰岛素血症是一系列多方面的肌肉，包括刺激肥大，增加氧化应激和炎症/纤维化，以及诱发心肌细胞功能和细胞外基质的不利变化，具有一定的作用。许多2型糖尿病模型总结了HFPEF患者的特征，例如缺乏瘦素的ob/ob小鼠和缺乏瘦素受体的db/db小鼠，瘦素平衡的变化包括贪睡症，高血糖症和高血糖症。血糖。胰岛素血症和糖尿病并发症。在db/db小鼠中，在9周龄时左心室质量和壁厚增加，这会导致心脏肥大。这与左心室舒张末期容积的减少有关。糖尿病性心肌病的进展伴随着活性氧和间质纤维化的增加。 5个月大的小鼠表现出血液动力学变化，例如LVEDP和EDPVR升高，而dp/dtmin降低以延长舒张期。在这个年龄段，经胸超声心动图证实了收缩功能的下降和IVRT的增加。较低的E/A明确表示舒张性心力衰竭。将血管紧张素II应用于db/db小鼠4周可诱导心肌肥大和纤维化标志物的表达，但不影响心脏结构或引起HFpEF。肥胖小鼠是肥胖和糖尿病的动物模型，表明心脏中的脂质蓄积会导致舒张功能障碍。 Ob/ob小鼠会出现心脏肥大和甘油三酸酯蓄积，以及左心室舒张功能障碍。该动物模型逐渐演变为糖尿病性心肌病，收缩力和松弛度受损。

　　肥胖症：肥胖症发生率的全球增加预示着心血管疾病负担的持续增加。对于HFpEF尤其如此，因为肥胖的患病率为41-46％，并且与高血压风险增加有关。血脂异常和糖尿病是其发展的独立危险因素。许多可用的肥胖症模型源于大鼠之间的选择性交配，包括瘦素受体中两个*重要的突变之一。祖克（Zucker）大鼠*初是肥胖和高血压的遗传模型。肥胖的Zucker大鼠表现出左心室肿块，早期舒张功能障碍和长期IVRT。相反，在轻度高血压和严重舒张功能障碍的情况下，肥胖的糖尿病Zucker（ZDF）大鼠并未增加左心室质量。心血管代谢综合症：通过将Dahl/SS大鼠与Zucker大鼠交配获得Dahl/SS肥胖大鼠作为新的代谢综合征模型。在15周龄时，雌性Dahl/SS /肥胖大鼠发展为左心室舒张功能障碍，严重的左心室肥大，纤维化，并增加了心脏的氧化应激和炎症。*近发现的HFpEF模型是肥胖的ZSF1大鼠。 ZSF1大鼠是非高血压瘦雌性Zucker糖尿病肥胖大鼠和自然发生的高血压性心力衰竭雄性大鼠（SHHF/MCC）的混合体。两只大鼠具有共同的遗传背景。 20周大的ZSF1肥胖大鼠具有强大的代谢综合征模型，因为它们表现出高血压，肥胖，2型糖尿病，胰岛素抵抗，高胰岛素血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症和心力衰竭。这种心血管代谢风险模型会产生舒张功能障碍，例如长期τ，EDPVR向上移位和动脉弹性增加。在动物模型中，首次出现了重要的人类特征性诊断-运动不耐症。同时，左心室肥大和左心房扩张，20周后没有肾衰竭的迹象。在雄性肥胖的ZSF1大鼠中，心肌僵硬的增加主要是由于肌肉细丝的变化而没有明显的间质纤维化所致。

　　衰老：女性患者中HFpEF的患病率随年龄增长而增加。自发衰老小鼠（SAMP8）倾向于提供与衰老相关的心脏功能的良好模型。在6个月大时，动物模型显示E/A比率和纤维化明显降低。 SAMP8小鼠的收缩功能或平均动脉压无差异。 FVB/N小鼠代表强自交系，雄性小鼠在12个月内表现出舒张功能障碍，但雌性小鼠未观察到这种现象。 HFpEF大型动物模型：与大型哺乳动物，尤其是人类心脏相比，啮齿动物由于大小，心脏结构和功能而具有固有的局限性。因此，在大型动物模型中还总结了人类心力衰竭的实验模型，这对阐明舒张功能障碍和HFpE的某些重要病理生理学特别有帮助。

　　主动脉瓣狭窄：研究表明，特别是在运动过程中具有血管内皮功能障碍，促进异常能量代谢中的细胞凋亡，运动过程中心肌灌注衰竭和运动过程中氧气消耗过多的冠状动脉。心肌灌注储备受损。随着时间的流逝，它可能会导致该模型的舒张功能衰竭。心脏功能障碍通常会波动，心肌细胞水平仍存在异常，但在体内并不总是很明显。在他们的研究中，左心室纤维化的增加是由于胶原蛋白稳定性而不是其表达增加，并且胶原蛋白含量与心肌硬度有关。肥胖，代谢综合症和糖尿病的动物模型：很少有肥胖和代谢综合症（例如与高脂饮食或实验性糖尿病相结合）诱发HFpEF的大型动物模型。然而，在2型糖尿病恒河猴中，尽管舒张功能障碍的程度各不相同，但仅在一只患病动物中进行了LV组织学检查。此外，一些具有代谢综合征特征的大型动物模型显示冠状动脉的功能和结构发生了变化。肥胖和代谢综合征的猪模型显示冠状动脉微血管扩张，与冠状动脉血流量减少和心肌缺血以及冠状动脉耐药性微血管重塑有关。在糖尿病的2型动脉粥样硬化前期猪模型中，小的冠状动脉显示一氧化氮的生物利用度降低和内皮素-1应答降低。不幸的是，尚无心功能研究，需要进一步研究以评估这些冠状血管异常对心功能的影响。

　　老化的动物模型：随着年龄的增长，心血管系统会变硬，从而增加患者的发病率。因此，老狗被用来研究年龄对功能的影响。衰老不会显着影响左心室的结构和功能。然而，尽管心肌纤维化与对照水平相似，但衰老和肾脏包囊会导致舒张功能受损。有人提出，高血压是不老的原因。观察到，老年犬的左心室扩张比幼犬减少，并且左室舒张末期容积随LVEDP的增加而减少。射血分数和左心室质量不受影响。该模型反映了HFpEF的多个方面，可能对将来的研究有用。

　　结论：研究人员需要确定导致多因素疾病的风险因素或风险因素组合。因此，选择正确的模型非常重要。这将帮助您更好地了解和发现有关您的疾病的新知识。