动物造模 中国实验动物信息网 2021-09-23 1103

　　背景：挥发性麻醉气体用于诱导和维持全身麻醉。这具有快速部署和快速恢复的优点。它对大多数患者的外周器官具有可接受的作用。 1275 年，西班牙医生aymond Lullus 创造了一种挥发性液体。这被称为“甜醚硫酸盐”，后来被用作麻醉剂。几年后，美国医生 Crawford W. Long 在 1842 年说，当一位同事使用乙醚作为麻醉剂进行他的*次手术时，患者接受了宫颈肿瘤切除术，但据报道疼痛并没有。 1849年朗发表了一份报告。 1846 年 10 月 16 日，William TG Morton 是*个在马萨诸塞州总医院手术室成功发表乙醚麻醉剂的人。在中风过程中，VA 减缓了脑损伤的进展。许多医疗条件都有好处。通过减少脑缺血性损伤的数量，为中风患者提供广泛的医疗益处，或作为肾脏保护剂以预防缺血性和再灌注损伤，降低血浆肌酐和减少肾坏死其他挥发性麻醉气体异氟醚、地氟醚和七氟醚具有已被证明通过减少和预防手术期间和手术后的心肌缺血来保护心脏。然而，心肌抑制和血管舒张是 VA。5-羟色胺的使用会在手术过程中引起术中低血压的症状。它破坏了氧气供需之间的平衡心肌并引起心肌缺血。因此，许多医生选择限制或避免患者进行缺血性旁路手术（CABG）。例如，意大利心脏外科中心对心脏病患者使用40  VA，对冠状动脉搭桥手术使用25  VA (CABG). 同样，在一项调查 VA 影响的分析中，近一半的患者在心脏手术期间接受了全静脉麻醉。

　　此外，在心脏手术前患者有严重心肌缺血和心血管不稳定时，使用VA被证明更有效。严重后果另外，吸入麻醉急性心肌缺血，药物的快速引入作用可以延长QT间期，在手术过程中存在室颤的风险，患者需多加注意。

　　近期这篇综述重点获取实验室和临床数据。吸入麻醉药对心肌有保护作用，所以异氟醚、地氟醚、七氟醚. 吸入麻醉剂的潜在心脏相关风险

　　文献检索策略：本综述中的文献侧重于挥发性麻醉剂：药物异氟醚、地氟醚、七氟醚。每种挥发性麻醉剂使用以下搜索标准：挥发性麻醉剂和心血管保护，或心肌缺血，或心脏损伤或心脏毒性，或心力衰竭血液预处理，或细胞毒性，或心肌缺血、缺氧，或心肌细胞，心脏出血，或心脏耐受，或心脏后处理，或心脏预处理，或心肌细胞凋亡，或心律失常。现有文献讨论了心脏保护研究和临床医学的重要领域。

　　缺血预处理：缺血性损伤是血液的病理过程。当对特定组织区域的液体供应中断时，对氧气的需求可能会超过氧气的供应。在缺血的情况下，心肌继续充当糖原储存器。但如果缺氧持续超过15分钟，就会发生心肌组织坏死，造成不可逆的损伤。预处理是一个对器官和组织造成一定损伤的过程，但这种损伤保护的是处于损伤较大过程中的组织。通过诱导短期缺血，“心肌细胞在几秒钟内收缩次数减少，在几分钟内停止收缩”，以节省能量，保护心肌组织，减少组织坏死量。心脏受损直接影响身体其他部位，导致所有器官系统的血液供应中断，这会导致脑损伤、肾功能衰竭和肺水肿。因此，心脏缺血的预处理可能会产生致命的后果。临床研究表明，缺血预处理可以减少心肌缺血后的心肌梗死面积。这个概念*早是在 1986 年提出的。 Murray 及其同事发现，接受冠状动脉闭塞的犬缺血预处理组的心肌梗塞面积从对照组的 29 处减少了 7?。在由缺血事件组成的 40 分钟动脉闭塞之前，狗经历了短暂的冠状动脉闭塞（4-5 分钟）。 Murry 等人观察到梗塞面积减少了 22 。促进缺血预处理的保护机制。

　　我们还研究了与几种细胞内信号通路相关的缺血预处理现象。所有这些途径的主要目标似乎是三磷酸腺苷 (ATP) 敏感的钾通道 (KATP) ? + ?。 KATP 通道位于心肌细胞的线粒体、细胞膜和核被膜中，并且存在于大脑以及胰腺 β 细胞、骨骼、平滑肌和神经中。开放的线粒体 KATP 通道导致活性氧 (ROS) 的产生，从而激活下游蛋白激酶并导致心肌保护。已显示OS 的早期增加会激活细胞因子通道，例如蛋白激酶 C (PKC) 和酪氨酸激酶 (TK) 通道。这会打开线粒体 KATP 通道并减少OS。因此，缺血性刺激引起的活性氧的初始增加导致通道开放，从而减少OS。此外，KATP 通道的激活和表达缩短了动作电位时间并节省了能量。这是对心脏组织的保护作用。

　　再灌注损伤：如果缺血区积存血流，缺血损伤会导致再灌注损伤。再灌注过程由于细胞膜损伤导致严重的钙积累，导致线粒体通透性转换孔（mPTPs）打开。这会破坏线粒体膜，裂解氧化磷酸化，并导致 ATP 消耗和细胞死亡。由于缺氧，缺血导致心肌细胞代谢中黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶。黄嘌呤氧化酶导致次黄嘌呤的积累。在再灌注过程中，次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶被代谢，导致OS 过量产生。这种现象会导致受损组织产生超氧自由基，从而进一步损害组织并导致不可逆的收缩功能障碍。

　　挥发性麻醉剂预处理：麻醉剂的使用会激活一些相同的通道，导致缺血预处理的保护机制。 Zauggetal。表明暴露于挥发性麻醉剂（异氟醚或七氟醚）以剂量依赖性方式（类似于缺血预处理）而不是心肌缺血有利于减少心肌缺血损伤。我证实了。通过使用 KATP 阻滞剂 5-HD（线粒体 KATP 阻滞剂 HMR-1098）和（细胞膜 KATP 阻滞剂）和 KATP 通道激活剂二氮嗪，他们证明异氟醚和七氟醚是主要的线粒体。心肌细胞膜的 KATP 通道。 Zaugg 等人解释说，七氟醚和异氟醚引起线粒体 KATP 通道的激活，类似于在缺血预处理中看到的那些通道。同一研究小组发现，与安慰剂预处理相比，使用七氟醚冠状动脉搭桥手术显着改善了结果并降低了晚期心脏缺血和充血性心力衰竭的发生率。然而，目前尚不清楚挥发性麻醉剂的预处理作用是否会增加阻塞性脑缺血预处理的作用。研究表明，在冠状动脉闭塞前和冠状动脉闭塞后15分钟进行VA表现出更好的心肌恢复功能。在这个实验中，狗用氟烷或异氟烷麻醉，再灌注 5 小时后心肌功能恢复到基线。未经麻醉预处理的犬心肌功能为 50?进一步的研究表明，类似的缺血性心脏停搏和使用七氟醚、地氟醚和安氟醚型心肌功能障碍。兔心肌研究表明，地氟醚是对心肌损伤的预处理*有效的挥发性麻醉剂，但七氟醚没有同样显着的作用。用氟烷和异氟醚预处理也引起相同的心脏停搏。然而，七氟醚预处理在其他模型中也能保护心肌。

　　似乎通过缺血预处理涉及心脏停搏的其他机制。这些机制包括 Akt、ERK 和OS 信号通路。所涉及的通道已被确定为 MPTP、心肌 KATP 通道和线粒体 KATP 通道。

　　机械途径：几个重要的信号机制已被确定为中介。包括 KATP 通道激活和预处理保护介质和细胞因子调节剂、MPTP 调节通路 (Akt/PI3K)。在缺血预处理中，KATP 已被确定为心脏停搏介质，并正在研究挥发性麻醉剂预处理。线粒体 KATP 通道开口已被证明会导致OS 的产生。在一项大鼠小梁研究中，deRuijteretal 表明七氟醚的心脏保护作用是由于 PKC 激活，它打开了线粒体 KATP 通道。大鼠小梁缺血再灌注 60 分钟后，主要恢复量用作衡量心肌梗塞 (MI) 后心脏功能的指标。七氟烷增加了 67  的支柱恢复，但在对照组中只有 28 。但KATP通道抑制剂（5-HD）与七氟醚合用时，主要回收率仅为31?而活性氧清除剂与七氟醚合用时，主要回收率仅为33?该数据表明 KATP 通道和OS 都参与七氟醚的心脏停搏机制。根据Marinovicetal的报告，心肌细胞膜的KATP通道是预处理效应器，线粒体KATP通道是传感器和效应器。这是基于大鼠心肌细胞异氟醚预处理组中线粒体和细胞膜 KATP 通道抑制剂的管理。七氟醚预处理组中的 5-HD 给药降低了心肌保护，但在 HMR-1098 组中未观察到。然而，应用 HMR -1098在实验过程中未经预处理没有保护作用。

　　Piriouetal。指出KATP 通道也与MPTPs 相关。这项研究表明缺血预处理和VA 预处理延迟了MPTP 通道的启动。延迟MPTP通道启动是为了保护mPTP通道启动引起的线粒体基质肿胀。这会破坏线粒体膜，破坏电子传递链，并释放细胞色素 C 和其他凋亡因子，如 Bax 和半胱天冬酶。 9 和 ATP。 5-HD 的管理消除了钙诱导的 MPTP 通道开口的耐受性的提高。这表明 MPTP 通道和 KATP 通道之间存在连接的可能性。

　　也就是说，临床确定具有心脏保护作用的Akt/PI3K信号通路就是Akt/PI3K信号通路，它是细胞凋亡的重要细胞内信号通路。aphaeletal. 研究了 Akt/PI3K 信号通路在 VA 心脏停搏中的作用。通过 TUNEL 方法检测 DNA 片段表明，异氟醚预处理显着降低了凋亡细胞的百分比。此外，缺血再灌注期间Akt和磷酸化Akt（活性Akt）的表达表明磷酸化Akt的表达明显高于缺血再灌注和异氟醚预处理组。 LY294002（PI3K 抑制剂）和渥曼青霉素的使用抑制 Akt 磷酸化。还表明，渥曼青霉素和 LY294002 的使用消除了麻醉前治疗的心脏停搏作用，并且磷酸化的 Akt 具有心脏停搏作用。

　　细胞外信号激酶（ERK）通路与VA预处理引起的心脏停搏有关。在tomaetal大鼠心肌缺血再灌注实验中，地氟烷预处理是ERK（ERK的活性形式）。研究表明它可以诱导磷酸化.在地氟醚预处理组中，MEK/ERK1/2抑制剂PD98059与地氟醚联合使用以消除其心脏停搏功能。这表明MEK/ERK1/2作为VA心脏停搏液的调节剂优于损伤。蛋白质印迹分析表明，地氟醚的使用增加了心肌梗塞后 10 分钟的早期 ERK 磷酸化。 ERK1/2 已被确定为 PKC 介导效应的下游效应子。并且发现ERK的磷酸盐不依赖于PKC。蛋白质印迹表明，给予大鼠钙磷蛋白 C（PKC 抑制剂）不影响 ERK1/2 的磷酸化。这些结果表明，单剂量的 ERK1/2 激活剂和地氟醚用于心脏停搏，但使用额外剂量可能会减少这种心脏停搏。强调心脏停搏液的 VA 预处理。*后，文献表明 ERK1/2 激活是 PKC 依赖性的。

　　此外，VA 预处理显示 Ca2 + 流量与心脏停搏功能和核因子 B (NF-κBκκ) 的参与有关。荧光检测钙离子浓度显示，七氟醚预处理组能改善冠脉血流量，降低钙离子负荷。此外，Western印迹表明，七氟醚预处理组可以减少肌浆网Ca2+?循环蛋白的破坏。由于收缩期 Ca2+ 耗竭，再灌注损伤保护心肌并导致不可逆的 Ca2+ 过量。缺血再灌注后 Ca2+ 的积累导致F-κB 的激活和炎症介质的释放。进一步的研究表明，在心肌缺血再灌注模型、Koniaetal 心肌缺血再灌注模型中钙调神经磷酸酶具有保护作用。研究显示七氟醚预处理组中的NF-κB抑制剂小白菊内酯（IF-κB抑制剂）已被证明用于预防。F-κB 的激活 结论是F-κB 抑制剂比七氟醚提供更大的缺血后心脏停搏。七氟醚组显示19。对照组在心肌梗塞方面表现出59参与麻醉预处理NF-κB需要进一步研究和麻醉预处理功能，手术中使用其他麻醉剂也可以提供保护。目前尚不清楚 VA 是否具有临床心脏保护作用。对于心脏手术患者接受 VA 预处理，尤其是冠状动脉旁路移植术 (CABG) 患者，他们可能支持 VA 的有益作用，例如减少心肌梗塞、释放心肌肌钙蛋白和缩短住院时间。...例如，在一项涉及 CABG 患者的研究中，与全身静脉麻醉相比，地氟醚组的 Guarracinoetal 和 Mecoetal 术后心肌损伤生物标志物的升高较低。患者心肌损伤的生化指标存在差异。然而，接受 VA 预处理的患者有1 年内住院时间更短，死亡率更低。在一项 10,000 名心脏手术患者的回顾性研究中，VA 虽然使用预处理进行心脏手术的患者预后良好，但对于术前严重心肌梗死患者，使用 VA 比全身静脉麻醉更有效缺血或心血管不稳定。结果很糟糕。

　　Bignamietal 提供了额外的证据表明，VA 前患者对心脏手术有益，他说，心脏手术患者在使用 VA 后术后效果良好。这个分析表明，使用 VA 对患者预处理有一定的好处。Amretal。两者CABG患者缺血预处理和异氟灯管再适应是全身静脉麻醉冷血，我们发现其在心肌保护方面优于心肌麻痹。另外VA预处理对CABG患者有益，远处缺血预处理和VA预处理的使用具有保护功能。使用丙泊酚不会影响心肌，但使用丙泊酚不会。国际共识会议提供专家支持：心脏手术患者使用VA的预处理是它对血流动力学有稳定作用。是：患者接受进一步心脏舒张手术应使用 VA 丙泊酚。

　　研究还使用人类心脏组织来研究 VA 预处理的益处并确定类似的机械途径，包括引起它的动物研究。一些重要的信号传导机制是药物。已经表明，使用拮抗离子通道参与预处理麻醉过程。 Jiangetal. 人类心室肌细胞不适合移植以研究人体组织中线粒体 KATP 通道的活性。通过向细胞提供 5-HD，我们表明人和动物心肌细胞中的线粒体 KATP 通道都参与了缺血性损伤的过程。在治疗组中，使用5-HD可能会减弱KATP离子通道的活性。在另一组中，异氟醚增加了线粒体 KATP 通道的活性，并增加了对照组的峰值电流。它证明了临床 VA 预处理后 KATP 通道的功能。进一步的临床研究表明，ROS 参与麻醉前治疗期间的心脏停搏。因此，他们研究了外源性过氧化氢在装置中的作用。首先，ATP 阻断线粒体 KATP 通道。此外，尽管保留了 ATP，但过氧化氢给药激活了 KATP 通道，体外实验表明OS 会影响人类线粒体中的 KATP 通道。在

　　体外研究中，使用右心耳接受心脏手术的成年患者 Mioetal 研究了 VA 预处理的机械效应。他们认为 KATP 通道参与吸入麻醉预处理的心脏保护功能，结果表明异氟醚抑制应激诱导的细胞死亡并维持线粒体功能。异氟醚维持线粒体耗氧量，受丙酮酸刺激，并被二磷酸腺苷加速。耗氧线粒体的储存显示了异氟醚对心肌缺血的保护作用。此外，他们指出异氟醚的心脏停搏是由于心肌细胞膜的KATP机制。 HMR-1098 的使用使异氟醚的心脏停搏功能从 21  细胞死亡率（无 HMR-1098）和 41  细胞死亡率（有 HMR-1098）降低，KATP 通道参与心肌保护。有人提出他们在做。

　　Hanouzetal. 利用体外培养的人右心房，研究了七氟醚和地氟醚预处理活性氧对心脏停搏液的影响。在观察收缩恢复的研究中，对照组、七氟醚预处理组和地氟醚预处理组。七氟醚组（53  和 85 ）和地氟醚组（53  和 86 ）的收缩弹性显着提高。使用MPG(ROS Scavenger)防止收缩恢复：地氟醚?+?MPG组心肌收缩力有53至48变化，七氟醚?+?MPG组有53等56改变。 （与对照组相同）。由于 MPG 的使用剥夺了地氟醚和七氟醚组的心肌收缩恢复，他们认为OS 参与了 VA 预处理诱导的心脏停搏机制。通过体外实验研究，评估了心脏停搏液在人体组织中的信号传导机制。然而，还需要进一步的体内研究来明确确定VA预处理作为一种治疗选择对心肌缺血患者的心肌具有保护作用。

　　气体麻醉药对心脏的副作用给出了传统的麻醉浓度，所有VAs都有临床相关的心肌抑制作用，虽然使用VAs有助于保护视力，但对于明显心力衰竭的患者，应考虑使用。

　　此外，使用临床上合适的 VA 浓度，心肌抑制作用会导致缺血性心脏病患者的血管舒张和血流动力学不稳定。此外，一些研究表明，使用 VA 会导致更长的 QT 间期。这是因为 QT 间期越长，发生心律失常的风险就越大。 QT 间期是中心心室去极化和复极化周期的去极化和复极化部分，代表心电图上心脏的电活动。延长 QT 间期会增加尖端扭转型室性心动过速患者的风险，如使用 VA 麻醉剂报道的那样，这可能导致心室颤动。尽管如此，使用 VA 的患者被称为安全且已知的长 QT 综合征。另外，有研究表明使用VA可以延长QT间期，但10535例接受七氟醚的冠状动脉搭桥患者室性心律失常发生率比丙泊酚麻醉要低。我会的。其他接受冠状动脉旁路移植术的患者没有报告 VA 预处理后室性心律失常增加。此外，动物研究表明在 VA 治疗之前或之后具有抗心律失常作用。但是，根据患者的情况，可能会诱发心律失常和血流动力学不稳定，例如术前严重的心肌缺血。使用 VA 预处理保护心脏时应更加小心。

　　无心脏保护功能：Angriloetal *近发现VA预处理在非心脏手术中没有心脏保护功能。这项研究发现非心脏手术患者肌钙蛋白释放减少。