动物造模,非人类灵长类动物衰老模型 中国实验动物信息网 2021-09-16 1867

　　模拟人类衰老：理想情况下，所有与人类相关的生物医学研究都应该在人类身上进行，但由于许多伦理和技术考虑，这显然是不切实际的。因此，有必要对非人类系统中的人类衰老过程进行建模。许多操作可以在没有动物的情况下进行，例如使用计算机模型或体外系统。虽然这些系统通常很有用，但它们无法重现体内衰老的复杂和多方面的生理功能。许多不同的非人类模型（酵母、蛔虫、果蝇、大鼠等）用于研究衰老过程，但小鼠通常是*好的模型。

　　非人类灵长类衰老研究模型：虽然啮齿动物模型有一些明显的优势，但啮齿动物和人类衰老过程的根本区别使得啮齿动物发现直接人类。不会转化为。另一方面，非人灵长类动物是基础研究和临床应用之间的重要纽带，因为非人灵长类动物的发现可以高度转化为人类健康问题。非人类灵长类动物是理想的翻译模型，因为它们具有与人类惊人相似的遗传、生理和行为特征。非人类灵长类动物研究在啮齿动物和人类研究的局限性之间提供了一个很好的权衡。然而，很少有研究使用非人类灵长类动物模型进行衰老。这可能是由于模型面临的挑战，例如老年动物的供应有限、需要专业护理以及相关的高使用成本。潜在的伦理问题。有几种不同类型的灵长类动物用于模拟人类衰老，但旧世界的猴子，尤其是恒河猴，历来研究*多。*近，人们对在衰老研究中使用新的小型灵长类动物（普通狨猴）越来越感兴趣。以下重点介绍恒河猴和狨猴。

　　恒河猴肌肉骨骼老化：虚弱是脆弱性增加的一种情况，对健康产生不利影响。残疾、跌倒、住院和死亡的风险增加。虚弱的患病率随着年龄的增长而增加。随着年龄的增长，肌肉骨骼系统的退化会导致身体虚弱。恒河猴在衰老过程中会导致肌肉和骨质流失，并且非常概括人类状况，这对于模拟人类肌肉骨骼系统与年龄相关的变化非常有用。

　　肌肉萎缩：肌肉萎缩是在衰老过程中骨骼肌质量和功能的丧失。随着年龄的增长，肌肉萎缩变得越来越普遍，并与虚弱、残疾、跌倒、骨折以及发病率和死亡率增加有关。恒河猴是人类肌肉萎缩的*佳模型。与啮齿动物不同，啮齿动物在生命后期会出现明显的肌肉萎缩。恒河猴肌肉萎缩的动力学与人类一致，在中年发展，然后逐渐消失。观察到由于年龄相关的线粒体DNA缺失突变，肌肉纤维横截面积的减少导致肌肉萎缩和线粒体酶异常的肌肉纤维显着增加。此外，与啮齿类动物相比，骨骼肌在灵长类动物的体重中所占的比例更高，是一个巨大的能量消耗者。

　　骨质疏松症：骨质疏松症是世界范围内的主要健康和经济问题。骨质疏松症的特点是骨量减少、骨组织退化、骨结构破坏、骨强度受损，所有这些都会增加骨折的风险。虽然常用，但小鼠并不是人类骨质疏松症的理想模型。人类皮质骨反映了一生中不断的重塑。小鼠皮质骨很少经历哈弗斯重塑。皮质主要由随着骨骼生长在外表面上形成的环形层组成。与人类不同的是，小鼠性成熟后骨骼获得和纵向骨骼生长会继续进行。在许多菌株中，骨骼生长一直持续到老年。此外，小鼠不会经历真正的更年期。他们在生命的前 10 个月可能会经历不规则的周期，但雌激素水平保持不变，子宫重量（功能性雌激素暴露的指标）在老年之前保持正常。同样，雄性小鼠随着年龄的增长保持睾酮水平。另一方面，恒河猴和其他旧世界猴是人类骨质疏松症的极好模型，因为它们具有相似的生殖内分泌系统，影响骨重塑和皮质骨中的骨代谢。在大约 10 岁时骨量达到峰值后，恒河猴随着年龄的增长而稳步增加骨再生和骨质流失，导致自然或手术诱导的雌激素耗竭。这并不奇怪。这是因为它在月经周期、自然更年期的发生以及松质骨和皮质骨的骨重塑过程方面与人类惊人地相似。

　　骨关节炎：骨关节炎在世界上所有类型的关节炎中发病率*高，是慢性疼痛疾病的主要原因。非人类灵长类动物（如恒河猴）为研究自然发生的骨关节炎提供了一个特例。

　　恒河猴更年期：更年期可以定义为人类女性逐渐失去生育能力的衰老过程的自然结果。这种分娩失败包括完全停止排卵和月经，伴随着下丘脑-垂体-卵巢轴的功能和结构的变化。不能低估研究更年期模型物种的重要性。不仅有与更年期直接相关的不良影响，而且与更年期相关的荷尔蒙环境的变化也意味着与年龄相关的疾病和病症的风险增加，包括肌肉骨骼和心血管疾病。..在全球范围内，*近在更年期和血液表观遗传老化之间建立了正相关。恒河猴经历了真正的更年期，模仿了人类状况的生理变化。鉴于恒河猴在生物医学研究中的广泛应用，与其他非人类灵长类动物相比，这种生殖衰老具有更全面的特征。

　　恒河猴卡路里限制（CR）：衰老研究的一个主要挑战来自衰老过程本身的生物学复杂性。 80 多年前，一种看似简单的减少热量摄入的方法被证明可以延缓啮齿动物衰老和与年龄有关的疾病的发展。此后，在不营养不良的情况下持续减少热量摄入被证明是*有效、*长期的干预措施，可以延缓各种物种的衰老，使实验小鼠有效，是唯一可以延长和延长的环境干预措施。延迟*长寿命和生物老化。恒河猴是肌肉骨骼衰老的良好模型。长期以来，骨骼和肌肉健康一直是热量限制 (CR) 关注的领域。在人类和非人类灵长类动物模型中，据报道短期（u003c1 年）CR 会降低体力活动和代谢率。长期CR降低基础代谢率，但保持较高的体力活动和较低的运动代谢率。与 CR 相关的动物在生物学上似乎比正常繁殖的动物年轻。

　　新世界猴衰老模型：在新世界猴中，普通狨猴是*有希望进行衰老研究的。常见的狨猴，如恒河猴，与人类基因组有大约 93序列同源性，导致与人类类似的年龄相关疾病和病症，如糖尿病、心血管疾病和癌症。狨猴是神经科学、传染病、行为研究、肥胖症和生殖生物学的成熟模型。研究人员正在积极寻找新技术（如 CRISPR）来创造针对疾病的转基因狨猴。这使得狨猴成为帕金森病等神经退行性疾病的特别有吸引力的模型。与恒河猴相比，狨猴的主要优势之一是它们的寿命短和寿命短。通过减少时间的流逝，您可以降低在老化的研究过程中失去对研究变量（包括设备和人员可用性）控制的风险。狨猴模型的第二个主要优点是其高生育率和同窝造血嵌合现象。这种嵌合体提供了几个潜在的好处，包括限制对照组和实验组之间差异的能力，以及研究早期环境对以后生活结果的影响的机会。另一个优点是体积小。它通常比猕猴更容易处理和维护，并且需要更少的移动空间。与恒河猴不同，狨猴没有人畜共患疾病。

　　Marmoset Sal 的常见神经退行性疾病模型：Marmoset 结合了行之有效的行为、手术和成像技术，包括阿尔茨海默病（包括帕金森病和赫希病）神经退行性疾病的小型流行病学模型，类似于人脑。亨廷顿病和多发性硬化症。这些相似之处包括在衰老之前发生的与年龄相关的神经发生减少的证据。狨猴作为帕金森病的神经毒素诱导模型特别有用，*近开发了帕金森病的遗传模型。

　　Marmoset Aging Interventions：有大量证据支持维持细胞蛋白质平衡是确保长寿的关键过程之一。人们越来越意识到雷帕霉素 (mTOR) 机制靶点在调节这一过程中的作用。雷帕霉素（rapamycin）是一种 mTOR 抑制剂，用于移植后人类免疫抑制治疗。雷帕霉素*初被证明可以延长酵母细胞的寿命，后来证明对线虫、果蝇、小鼠和人类细胞的寿命有有益影响。已经发现它可以延长寿命，即使在用雷帕霉素治疗的老年小鼠中也是如此。目前正在对狨猴进行研究，以调查雷帕霉素对非人类灵长类动物寿命的影响。进一步的研究表明，雷帕霉素诱导狨猴组织特异性上调某些调节蛋白质稳态的成分。这些研究证明，狨猴是研究长期衰老干预措施的绝佳模型。

　　结论：大多数衰老研究都集中在非灵长类动物上。虽然这项工作非常有价值，但非人类灵长类动物提供了一个非常接近人体解剖学、生理学和行为的可管理模型的组合，它们的发育和年龄与人类相似。理想情况下，在衰老模型中研究与年龄相关的疾病和状况，以重建人类状况中存在的衰老环境。研究方法和资源的进一步发展将提高狨猴老化模型的实用性，并充分实现转基因狨猴的价值。