先天性静止性夜盲模型,疾病动物模型 中国实验动物信息网 2021-12-27 883

　　先天性静止性夜盲(congenital stationary night blindness,CSNB)症是一类遗传性视网膜疾病，在暗处表现为视觉障碍，行动困难，但在明亮环境下视力较好，视野、眼底均无异常。此疾病暗适应功能降低，暗适应时间延长，出生后即可出现夜盲症状，一般不随年龄的增长而加重。伴有或不伴有眼球震颤、斜视和屈光不正，无眼底变化或眼底病变终身不进展，主要表现为视网膜杆体细胞的功能异常。

　　【造模机制】美国Cole眼科研究所Peachey实验室于1998年发现无视网膜电图(electroretinogram, ERG)b波，a波正常的nob1小鼠，确定致病基因为NYX，之后发现nob3、nob4小鼠的致病基因都为 Grm6突变。2006年，Chang B等又发现了一种视电表现似iCSNB的nob2小鼠，致病基因在Cacnalf上。2002年，张作明等经视电检测发现并培育类似人类CSNB疾病大鼠，此种CSNB大鼠的遗传特征为X连锁隐性遗传，视电表型与cCSNB疾病相似。2008年，Gu报道通过分子生物学技术，初步验证致病基因在Cacnalf上，通过遗传学分型，此种CSNB模式大鼠可能属于iCSNB疾病。

　　【模型特点】2001年，Krishna研究nob1小鼠不同频率的明适应ERG特征。研究表明，在低频率情况下，nob1小鼠与正常小鼠相比在幅值及波形相位上都有显著差别而随着刺激频率的逐渐增高， Ball通过免疫组化方法，证明nob1小鼠的mGluR6、 PKC、GOalpha、bassoon、PSD-95、alpha1FVGCC、 trkB、dystrophin等蛋白表达，均与正常对照组小鼠视网膜表达无差别，认为nyctalopin突变影响突触递质传递，但具体影响到的蛋白还不清楚。Chang B等通过电生理检测nob2小鼠神经节细胞的视觉反应，发现在明适应情况下，ON-中心细胞动态范围减少，而OFF-中心细胞的反应未见异常。Yu以及Peachey等对nob2小鼠振荡电位实验中发现，明适暗适OPs在低频刺激下幅值较低，虽然Cav1.4在内网、外网层均表达，但病变部位主要在外网层。 Bayley(2007)也报道了nob2小鼠视杆、水平细胞树突在外网层内的位置异常，树突顶端形成异位突触。

　　CSNB大鼠视觉电生理结果显示暗视功能严重损伤，明视功能也受到影响。Cacnalf突变后影响到水平细胞的发育成熟，使光杆细胞到水平细胞间的神经纤维连接显著减少。此外，CSNB大鼠外网层变薄，外网层中突触链接Ribbon小体数量下降。

　　【模型评估和应用】目前已发现4种nob小鼠，一种CSNB大鼠，它们都伴有典型的类似人类 CSNB疾病的视觉电生理表型，并且视网膜结构发生相应的变化，阻碍了视觉信号由视网膜一级神经元向二级神经元传导。这几种CSNB疾病动物模型为深入研究CSNB疾病的发病机制以及拓展治疗手段的研究提供理论基础。